当地时间2017年3月15日~18日，于奥地利维也纳召开的第十五届St.Gallen国际乳腺癌会议的学术内容丰富精彩，在精准医学的背景下，围绕乳腺癌治疗的“加减法”这一主题引起了众多参会学者的共鸣。
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余科达教授（左）、袁芃教授（中）、王永胜教授（右）
编者按：当地时间2017年3月15日~18日，于奥地利维也纳召开的第十五届St.Gallen国际乳腺癌会议的学术内容丰富精彩，在精准医学的背景下，围绕乳腺癌治疗的“加减法”这一主题引起了众多参会学者的共鸣。
在17日会议期间，肿瘤瞭望前方报道团队特别邀请到山东省肿瘤医院乳腺病中心王永胜教授，中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授，以及复旦大学附属肿瘤医院余科达教授。三位国内乳腺癌专家以抗HER2治疗为核心，结合本届大会的热点，对乳腺癌靶向进行了深入探讨。
王永胜教授：HER2阳性早期乳腺癌升阶梯或降阶梯的个体化治疗是本届St.Gallen会议非常重要的一部分，在很多时段都谈到相关内容。今天非常荣幸，请到中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授来一起讨论HER2阳性早期乳腺癌个体化治疗，特别是对小肿瘤、老年人、延迟治疗等大家感兴趣的话题。
抗HER2治疗升级
王永胜教授：HER2阳性早期乳腺癌存在不同的分期和不同的激素受体状态，首先请问余科达教授，对于HER2阳性、激素受体阴性且肿瘤负荷比较大的乳腺癌病人，我们来如何优化治疗？
余科达教授：首先，对于HER2阳性、激素受体阴性的乳腺癌，从生物学角度看，HER2这条通路是肿瘤主要的增殖和转移途径。 因此在这个时候，抗HER2治疗肯定是中心法则。当然，在抗HER2治疗同时，还需要加上一些细胞毒药物。所以整体上，对于分期较晚，肿瘤负荷较大的乳腺癌病人，抗HER2治疗（曲妥珠单抗）联合化疗是很重要的。
王永胜教授：那么对于病期偏晚的HER2阳性乳腺癌，在新辅助治疗中，我们如何做到合理的升阶梯以使病人获得更好个体化治疗。
余科达教授：我想主要有两方面，一方面是抗HER2治疗，另外一方面是化疗。这次St.Gallen大会上我们讲的治疗升阶梯或降阶梯，其实可以用一个通俗说法就是做“加法”或做“减法”。
对于抗HER2治疗，我认为可以做加法。其实辅助抗HER2治疗应用曲妥珠单抗已经非常成熟了，在此基础上，国外的新辅助Neosphere研究，除了曲妥珠单抗外还把帕妥珠单抗加了进来；而NeoALTTO研究又把拉帕替尼加了进来。
当然，指南中提到的，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向治疗pCR率可达到60%甚至更高。但是，由于国内药物可及性的问题，很无奈只能选择单靶向加化疗。我觉得只要有条件，可以考虑双靶向加上化疗，甚至未来出现三靶向或更多可能性，为优化个体化治疗创造条件。
王永胜教授：余科达教授刚才说到对于肿瘤负荷较大、HER2阳性的乳腺癌，可能需要双靶向等升阶梯治疗。目前双靶向治疗主要包括同时使用和序贯使用。同时使用有曲妥珠单抗与帕妥珠单抗在新辅助中的联合，我们也期待在辅助治疗中得到阳性结果。而序贯使用有辅助治疗中曲妥珠单抗序贯来那替尼，也能改善病人生存。
请问袁芃教授，对于这种升阶梯的双靶向治疗，您个人觉得同时使用和序贯使用哪一种策略会比较好？
袁芃教授：这个问题还是挺有难度的。在辅助治疗中，HERA研究发现2年曲妥珠单抗与1年曲妥珠单抗治疗相比，没有使远期生存提高。
像刚才王教授介绍的，在HER2这条通路上采取不同的抑制机制，两个靶向药物联合使这条通路封闭的更好，从而使病人得到更好的生存。我们目前非常期待曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的APHINITY研究，据报道这项研究得到阳性结果，而我们也非常关注结果会是什么情况。
就延长治疗时间来说，来那替尼的ExteNET研究实际上也得到了阳性结果，1年曲妥珠单抗治疗后，再延长一年的来那替尼治疗，改善了病人的无病生存（DFS）。
但是，抗HER2治疗的增加强度或者延长时间之间还没有一个明确的比较。对我来说，如果病期较晚，或除HER2阳性以外还有其他高危因素，那么一开始就会给病人加强治疗，显著降低头5年的复发风险。
至于要不要以此为基础再延长治疗，我们也期待有更多的研究结果，但目前还很难决定。
王永胜教授：临床上也会遇到所谓“三阳性”的乳腺癌病人，即激素受体（ER/PR）阳性、HER2阳性。针对此类病人的治疗策略可能与单独HER2阳性不完全一样，如何优化“三阳性”病人的治疗，请袁芃教授为大家介绍一下。
袁芃教授：HER2阳性的乳腺癌病人实际上有一半存在激素受体阳性。这部分病人肿瘤的生物学行为与激素受体阴性/HER2阳性病人相比还是有区别的。
如果激素受体通路和HER2通路都处在激活状态下，化疗联合靶向的疗效是弱于激素受体阴性/HER2阳性病人的，这个结果在新辅助治疗中得到了证实。也就是说，对于激素受体阳性/HER2阳性病人，采用化疗联合抗HER2靶向治疗所达到的pCR率，低于受体阴性/HER2阳性的情况。
这部分病人的新辅助治疗我们可以选择抗HER2加化疗，也可以选择抗HER2治疗加内分泌治疗作为次选。而辅助治疗我们可以在化疗联合抗HER2治疗之后，继续给予内分泌治疗，当然后续的内分泌治疗与抗HER2治疗时间上有一定重叠。这样两条通路上的封闭使这部分病人得到更好的治疗效果。
余科达教授：其实就像两条腿，一个是抗HER2治疗，一个是抗雌激素治疗，我们需要把肿瘤的HER2通路和雌激素受体通路都切断。在去年的圣安东尼奥乳腺癌会议上，NSABP-B52试验就是研究激素受体阳性/HER2阳性的新辅助治疗。
在这个研究中，病人分成两组，一组是传统化疗加抗HER2治疗，另外一组化疗联合抗HER2治疗基础上再加雌激素剥夺。从数据来看，似乎加上雌激素剥夺治疗后ORR率会更高一点，但是无统计学差异。当然我们更看重的是未来几年随访，会不会因为早期的雌激素剥夺治疗会给病人带来长期的生存获益，这有待更多的观察。
王永胜教授：非常感谢两位教授的精彩点评。我们刚才更多讨论的是升阶梯治疗，比如双靶向，或者是在化疗联合靶向基础上再增加内分泌治疗。另外在降阶梯治疗方面，对于复发转移风险比较低的病人，可能在降阶梯中缩短靶向治疗时间，减少化疗等。
请余科达教授介绍一下缩短靶向治疗时间有哪些研究值得关注？
余科达教授：我们刚才说到的是做“加法”，但能不能做“减法”？首先可以看到化疗当然是用到了“减法”。那么，抗HER2治疗能不能做“减法”。
像刚才袁芃教授提到的HERA研究，2年曲妥珠单抗治疗与1年相比疗效没有明显增加，所以目前认为1年治疗是比较好的。但是，能不能做6个月？如果时间短了之后疗效差不多也可以。
那么6个月以下，3个月甚至9周行不行？目前有几个临床研究都已经发表了，其中比较著名的像PHARE研究，对比的是曲妥珠单抗治疗6个月或1年。结果证实，6个月治疗劣于1年。
还有希腊肿瘤研究组（HORG）开展的一项临床研究，也试图证明曲妥珠治疗6个月不劣于1年，但是依然没有证明。从目前有限的几个短期治疗研究来看，12个月依然显示出更大治疗优势，所以我们认为抗HER2治疗1年是标准。
王永胜教授：就像余科达教授所说，大家一直在努力缩短抗HER2治疗时间，部分研究也给我们提供了一定的想象空间。但目前的结果减少治疗时间还没有达到非劣效性，这是在总体人群中。
乳腺癌抗HER2基础治疗出现后，化疗降阶梯取得了很大进展。请袁芃教授就这方面给大家介绍一下。
袁芃教授：治疗升阶梯的目的是为了让病人得到更大的获益，比如生存时间更长或生存率更高。而治疗降阶梯是要非常小心的，因为降阶梯的目的是为了在达到同样疗效的情况下，使毒性降到最低。
所以，降阶梯治疗最优先的是看到某种治疗不劣于最佳治疗。对于小肿瘤病人，以往我们很纠结。比如说肿瘤小于1cm，有很多临床实验，实际上没有包含这部分病人。对于这部分病人，我们如何做到减法？
目前，还没有太多的前瞻性随机临床试验告诉我们具体的结果。APT研究显示，对于小肿瘤（＜3cm）病人，抗HER2治疗加单药化疗有不俗的成绩。在AC-TH或者TCH方案上减少化疗成分后，治疗不良反应下降的同时仍能达到比较好的疗效，3年DFS达到98.7%。
APT研究结果给我们很大的鼓舞，对于肿瘤较小的病人，我们可以考虑抗HER2治疗同时减低化疗强度，既可保证疗效，也能使病人获得更好的生活质量。
讨论要点小结
王永胜教授：我简单的总结一下，在本届St.Gallen乳腺癌会议中，根据不同的复发风险，HER2阳性乳腺癌的治疗策略也不一样。对于复发风险较高的病人，可能更多需要升阶梯治疗改善生存，如双靶向的同时应用或序贯应用。我个人推荐在新辅助阶段来验证治疗获益。
对于复发低风险的病人，特别是淋巴结阴性的小肿瘤，我们已经有非常多降阶梯治疗的经验，特别化疗的降级取得了非常好的结果，改变了临床实践。
专家简介
王永胜 教授
王永胜教授，医学博士，研究员，二级教授，博士生导师。山东省肿瘤医院乳腺病中心主任、乳腺癌MDT首席专家，山东省有突出贡献的中青年专家，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委，中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员，中国医师协会乳腺外科医师委员会常委，国家卫计委乳腺癌诊疗规范专家组成员，NCCN乳腺癌指南中国版修订专家组成员。
袁芃 教授
国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院
主任医师，教授，博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 副秘书长
北京乳腺病防治学会国际医疗专业委员会 主任委员
中国老年学会肿瘤专业委员会 常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常委
余科达
余科达，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师、副教授。担任上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员，中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员，多次入选上海市卫生系统优青计划、上海市曙光计划等人才项目。在Nat Commun、PLoS Genet、Cancer Res、Clin Cancer Res等知名刊物上发表论文40余篇，以第一负责人承担国家自然科学基金3项。
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