[CMACSH巅峰对话]马军教授vs. O’Connor教授：中西方B淋巴细胞白血病/淋巴瘤治疗中的异同与难点
编者按：光阴荏苒，白驹过隙。2017年7月13日～15日，中华医学会第十四次全国白血病·淋巴瘤学术会议阔别两年在冰城哈尔滨盛大召开。会议盛邀国内、外著名学者就白血病及淋巴瘤、骨髓瘤等领域相关基础及临床做专题报告；邀请美国、欧洲、日本等学者对白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、造血干细胞移植、MDS及MPN进行专题研讨和学术交流。会上，本刊特邀大会共同主席马军教授与美国著名血液肿瘤专家、哥伦比亚大学淋巴瘤中心主任Owen O’Connor教授进行巅峰对话，分别针对中西方在B淋巴细胞白血病/淋巴瘤治疗中的异同与难点问题，进行了一场具有高度学术价值的思想碰撞和对话。
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马军教授与O’Connor教授
《肿瘤瞭望》中国与西方的慢性淋巴细胞白血病（CLL）发病率差异较大，患者发病年龄及预后均有不同，您如何看待这一现象？
马军教授：CLL在中国属于发病率较低的血液系统疾病，欧美国家的发病率为17.6/100000，中国的发病率不足1/100000，占中国白血病的8%~12%。近年来由于老龄化的现象，CLL的发病呈现上升趋势，近20年以每年5%的速度在增长，但每年发病人数仍不超过20000。
中国CLL的特点是发病年龄较低，平均发病年龄低于欧美国家发病年龄10~15岁，这可能与中国刚刚迈入老龄化社会有关。随着中国社会老龄化程度的推进，中国的CLL发病年龄可能会与欧美发病年龄相近，因为CLL主要是一种老年性疾病。目前中国CLL发病仍呈现低龄的特点，平均50-62岁左右，而美国是65~75岁之间。总之中国CLL的发病率正在逐渐增加，发病年龄也在逐渐增加。
O’Connor教授：这是一个很有趣的问题，我本人也并不是特别清楚为什么在中国CLL的发病率会比较低。大家知道CLL的中位发病年龄在70岁左右，因此可以认为人口平均寿命比较低的地区，很多人尚未达到罹患CLL年龄就已死亡，这可能是发病率低的原因，但我不是特别清楚中国人的平均寿命和美国人的比较情况。
遗传因素在一些少见的与CLL相关的家族性或遗传性综合征中发挥作用，但是遗传因素引起的CLL非常少见，并不能解释美国CLL的高发病率。现在有一些很有趣的数据，来自梅奥诊所等机构的研究数据显示，绿茶中的一些重要成分有抗CLL的作用，正如我在哈尔滨品尝到的绿茶和其它茶类，这些茶类是否会影响CLL的发生是很有意思的问题，另外中国人的某些饮料消费比美国人多，这是否与CLL的发生存在关联，也是很有趣的问题。事实上中国的CLL和西方的CLL在遗传学上和其它一些因素上并没有太多区别，也许真的是某些环境因素和饮食因素对CLL的发生率产生较大的影响。
《肿瘤瞭望》在欧美，BTK抑制剂、PI3K抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂在B淋巴细胞白血病/淋巴瘤中发展迅速，但在中国这些药物均处于临床研究阶段，且价格昂贵，相比之下可能移植是更经济的选择，尤其对年轻高危患者，您认为该为他们制定怎样的治疗策略？
马军教授：BTK抑制剂，如依鲁替尼下个月即将在中国上市，但真正应用于临床可能要到明年。依鲁替尼是治疗慢性淋巴细胞白血病和小B细胞淋巴瘤一个最主要的药物，对P53阳性预后不良的慢性淋巴细胞白血病是很好的选择，另外该药为口服药物，在门诊即可指导患者治疗。现在国外已出现二代BTK抑制剂，而国内的神州百济则刚刚完成依鲁替尼的临床研究，因此获批中国上市，较欧美滞后5~8年，因此呼吁这些特效药物的快速批准。
PI3K抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂在中国尚未上市，只是刚刚做完肺癌或其它瘤种的临床研究。现在已有研究明确显示PD-1/PD-L1抑制剂对霍奇金淋巴瘤疗效较好，我本人采用此类药物共治疗6例复发难治患者，其中5例得到良好缓解。目前PD-1/PD-L1抑制剂在B细胞淋巴瘤上尚无临床研究证实其疗效超过霍奇金淋巴瘤。
总之上述靶向药物在中国普遍应用仍需要一段时间，至少滞后于欧美5~10年。明年中国药监局开始与欧美同步进行新药的I/II期研究，这样会加快新药进入中国。就目前而言，依鲁替尼中国获批治疗复发难治CLL，使我们有了一个很好的选择。
在中国CLL和B细胞淋巴瘤采用移植治疗仍然明显少于国外，国外大约50%的患者会做自体移植，部分进行异基因移植，但在中国淋巴瘤移植只占很小的比例，和国外无法相比。原因在于淋巴瘤亚专科建立时间只有十几年，比较短；其次观念问题，血液科医师更倾向于进行移植，而肿瘤科医师很少进行移植治疗；美国现已开展异基因骨髓移植治疗CLL，但在中国极少，可能是由于复杂的免疫问题所致；最后CLL本身有很多药物可供选择，如化疗和非化疗治疗，所以异基因移植对于高危、年轻患者可能是首选方法，可能也是治愈的方法。
O’Connor教授：BTK抑制剂、PI3K抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂这些药物并不是对所有类型的淋巴瘤均有效，第七版淋巴瘤分类中有70余种淋巴瘤，例如PI3K激酶抑制剂对CLL和一些惰性淋巴瘤有效，而BTK抑制剂对CLL和边缘区淋巴瘤有效，PD-1抑制剂也对部分淋巴瘤有作用。
个人认为上述新药与侵袭性的治疗手段，如骨髓移植之间存在的经济上的差别，但是同时这些肿瘤新药使得人们对非特异性的细胞毒治疗的关注正在减少，而移植带来感染的风险、骨髓衰竭风险以及大量的并发症和死亡风险不容忽视。因此，我不会简单的只从经济方面考虑，我会尽量从患者的角度出发。目前很多新药，例如PD-1/PD-L1抑制剂经常用于治疗接受过移植的患者，部分是异基因移植患者，证据显示这些药物在移植无效的患者中依旧有很明确的临床获益，所以我们应当思考如何可以支付这些新药，如何联合应用使疗效更好。CLL就是很好的例子，现在它的治疗可以完全脱离化疗，大量靶向药物和免疫调节药物可供选择，CLL患者有如进入了大爆炸的治疗时代。
正如马教授而言，骨髓移植也有明确的治疗作用，但很多老年患者并不适合移植，对于这些患者我们现在有能力进行有效治疗，让他们活得更长，因此移植并不是老年、身体状态不佳患者的治疗选择。
《肿瘤瞭望》临床工作中TP53阳性和DEL17P-CLL是否纳入高危，临床治疗有何特殊之处？
马军教授：通常来讲有P53蛋白的CLL对化疗极不敏感，应纳入高危范畴，但现在有依鲁替尼、PD-1抑制剂、MTOR抑制剂和抗血管生成药物，可使这种类型的CLL得到缓解，只是目前在中国上述药物极难获取，我们期待这些新药在中国尽早上市。对年轻患者进行异基因移植可能是治愈的方法，但是其免疫机制极其复杂，可能会出现GVHD免疫反应。近期CAR-T也在美国获批上市，这就有了更多的选择，但CAR-T是一种新的治疗方法，其疗效仍需证实，目前正在进行II/III期临床研究。
O’Connor教授：NCCN将P53突变或是DEL17P-CLL看作是BTK通路疾病，现代精准治疗已能克服这些不良预后分子特征的CLL。同时它也是很好的例子，即我们对这种疾病了解越多，就对药物的分子作用机制理解的更透澈，更有利于精准调整治疗，将这种不良预后的CLL风险降至最低。
《肿瘤瞭望》某些淋巴瘤患者起病时伴有高热、肝脾肿大、外周血细胞减少、细胞因子风暴、铁蛋白增加表现，高度怀疑合并嗜血细胞综合征，是否应与淋巴瘤侵犯骨髓相区分，区分的意义何在？
马军教授：这是很复杂的问题，过去由于对噬血细胞综合征的发生机制不明确，采用了多个指标的综合诊断。外周T细胞淋巴瘤引起的噬血细胞综合征约占70%，患者需要培门冬酰胺酶和脂质体阿霉素的化疗，但原发病的诊断非常困难，因为患者常常没有明显的淋巴结肿大、肝脾肿大，缺少组织学结果时淋巴瘤诊断很困难。原先已诊断淋巴瘤并发现有淋巴瘤细胞骨髓浸润是比较明确的鉴别条件；此外与淋巴瘤骨髓侵犯相区分时可检查穿孔素，阳性时不支持淋巴瘤；原发噬血细胞综合征有一些特殊的基因改变，此类患者约占所有噬血细胞综合征的8%，只有异基因骨髓移植能够治愈。
总之二者的区分需要基因、病理、临床等多个因素进行综合区分，但只要淋巴瘤伴有噬血细胞综合征，将会非常高危，情况复杂，治疗也极为棘手。
O’Connor教授：T细胞淋巴瘤在噬血细胞综合征中占有重要位置，当患者发现有噬血细胞综合征时需要高度重视。很多患者初始表现为原发性噬血细胞综合征，给予单药足叶乙甙治疗，可是几周或几月后却发现实际是T细胞淋巴瘤，这种情况并不少见，而之前的足叶乙甙治疗可能会影响进一步联合治疗，因为足叶乙甙可能会诱导淋巴瘤产生一定程度的耐药，因此这类初始表现为噬血细胞综合征，之后诊断为T细胞淋巴瘤的患者治疗非常困难。鉴于此非常有必要鉴别原发性噬血细胞综合征并采用足叶乙甙治疗，对于继发于T细胞淋巴瘤的噬血细胞综合征要采用联合化疗。来自英国的研究显示T细胞淋巴瘤伴有噬血细胞综合征时预后最差，而无噬血细胞综合征的患者则生存良好，所以无论是血液科医生还是肿瘤科医生，都应高度重视排除T细胞淋巴瘤或其它恶性肿瘤引起的噬血细胞综合征可能。
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